A fost inaugurat la 24 ianuarie 1939, cu ocazia celei de-a 80-a aniversare a Unirii Principatelor Române, în casa care a aparținut familiei Cuza și unde Alexandru Ioan Cuza a trăit în perioada-n care a fost pârcălabul Galațiului. Activitatea științifică a muzelui a reînceput în 1951-1952, când a demarat organizarea știintifică a colecțiilor. În 1956, obiectele din colectii au fost separate; astfel o parte dintre ele au format colectiile Muzeului de Știinte ale Naturii, iar o alta, colectiile Muzeului de Artă. Treptat, colecția Muzeului de Istorie s-a mărit prin noi achiziții și cercetări arheologice realizate în partea sudică a Moldovei, în principal la castrul roman de la Tirighina-Barboși, ajungând acum la un patrimoniu de peste 50.000 de exponate, unele fiind de o importanță excepțională.

Muzeul găzduieşte expoziții, lansări de carte, expuneri, evocări şi multe altele.